Bedeutung des Transkriptionsfaktors SIX1 bei der Metastasierung des Pankreaskarzinoms

 Das Pankreaskarzinom gehört bereits heute zu den am häufigsten zu Tode führenden Malignomen, und die Wahrscheinlichkeit die nächsten fünf Jahre zu überleben liegt selbst nach operativer Resektion nur zwischen 22 und 37 % und im metastasierten Stadium bei weniger als einem Prozent. Ursächlich hierfür ist zum einen, dass Pankreaskarzinome häufig erst in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert werden, und zum anderen, dass Pankreaskarzinome nur schlecht auf die derzeitigen Therapien ansprechen.

 Wie bei anderen Tumorerkrankungen führen in der Regel die lymphogene und hämatogene Metastasierung zu letalen Komplikationen. Damit eine Tumorzelle metastasieren kann, muss sie zuerst die Basalmembran durchbrechen, das hierunter liegende Stroma infiltrieren und Anschluss an das Blut- und Lymphgefäßsystem finden. Hierbei verlieren die Tumorzellen häufig ihren epithelialen Phänotypen und nehmen einen mesenchymalen, mobileren Phänotypen an; ein Prozess, der als epithelial-mesenchymale Transition (EMT) bezeichnet wird. Dabei tritt eine epithelial-mesenchymale Transition nicht nur bei Tumorerkrankungen auf, sondern ist auch ein wichtiger Prozess während der Entwicklung. Ein Beispiel hierfür sind Melanozyten, welche ursprünglich in der Neuralleiste entstehen, und nachfolgend in die Haut wandern müssen. Ein Faktor, welcher bei der epithelial-mesenchymalen Transition hierbei eine Rolle spielt, ist der embryonale Transkriptionsfaktor SIX1. Während der Entwicklung trägt SIX1 zur richtigen Organentwicklung verschiedener Gewebe, beispielsweise Augen, Nieren und Skelettmuskulatur, bei. Im Erwachsenen wird SIX1 dagegen nicht mehr oder nur noch schwach exprimiert. Im Gegensatz hierzu weisen zahlreiche Tumorerkrankungen eine erneute Expression von SIX1 auf. Zu diesen Tumorerkrankungen gehören unter anderem Karzinome der Brust, der Eierstöcke, der Zervix und der Leber (Hepatozelluläres Karzinom).

 Zusätzlich konnten wir zeigen, dass SIX1 im Kolonkarzinom als unabhängiger prognostischer Marker für das Überleben dienen kann und eine epithelial-mesenchymale Transition in HCT116-Zellen induziert, und dass SIX1 im Pankreaskarzinom vermehrt exprimiert wird und einen Tumorstammzell-assoziierten Phänotypen (CD24+/CD44+) in und ein vermehrtes Tumorwachstum von Panc1-Zellen nach subkutaner Transplantation in Nacktmäuse induziert.

 Hierauf aufbauend untersuchen wir nun, ob SIX1 die Metastasierung im Pankreaskarzinom fördert. Hierfür untersuchen wir Patientengewebe mittels Massenspektrometrie und  Immunfluoreszenz, prüfen im syngenen KPC-Tiermodell, ob SIX1 das Tumorwachstum und die Metastasierung fördert, und prüfen im syngenen KPC- und ektopen Nod.Scid.Gamma-Tiermodell gegen SIX1-gerichtete Therapieansätze.

Dieses Projekt wird finanziell ermöglicht durch:

Hector-Stiftung